伴随着一道道文件的落地，轰轰烈烈的一致性评价运动已全面拉开了序幕，如果你有相关品种，现在还没有动作的话，那么可能已经落后一步了，当然现在动手还来得及。

处在其他圈内的我，没有参加过什么培训，仅仅是在朋友圈里发表想法，转移到这里与大家分享，不怕事儿大，仅供参考。

战略篇

一、品种抉择

有很多企业手里有大量的品种，尤其是那些老牌国有企业，都是自己的孩子，面对轰轰烈烈的运动，可能会觉得都是自己的孩子、都是革命先辈的功劳，抛弃哪个都舍不得。但现实就是那么残酷，地震来了，你总得救一个两个，都救是不现实的，犹豫一下子可能都救不了了。那么什么样的品种该保留，什么样的品种可以放弃呢？

1、蓝海品种

那些全国独家或只有几家，又很少有替代性的品种，必须要保留。哪怕你的市场还不大，万一有人要放弃了，或者你的速度远高于其他对手，那么这块处于蓝海的品种未来可能就是你的天下了。

2、主打品种

对于那些在市场中处在统治性优势或较大份额的品种，除非这个品种已经走向末路，否则这块市场是不能轻易放弃的，而且一定是第一主攻方向。

3、红海品种

除非你的市场份额比较大，或者可以带动其他品种的销售，否则可以选择性的放弃，把时间和金钱留给更需要的品种。

4、老药

对于都些Grandfather的品种，可能不处于红海，但现在的现实是没有利润空间，而且不可能找到所谓原研或国际公认，就更没有必要花钱在这上面。哪怕这样的品种没有替代性，即使你不做一致性，到时也有人会让你生产，真要是人命关天或舆论满天飞的时候，有人会比你更着急。

二、研发团队的选择

现在国内很多制药企业自己都有一套研发人马，但现实是我们既要速度、又要质量，仅仅依靠自身的研发队伍，把所有想要做的品种都交给他们来做是不现实的，因为如果你的研发团队足够大，说明你的品种也会比较多，做起来一样不可能齐头并进，如果在品种上已经做了取舍，在速度上再做大的取舍，可能会有点不划算了。

而且从这几年我从第三方服务的工作上有了更深的感受，有些事情自己人可能不好处理，但对于第三方公司可以毫不客气。所以对于研发团队的选择，我有如下建议。

1、加急品种

对于急需速度快的品种，钱不是重要的，速度才是关键。所以一定选择研发公司，而且非常有必要选择那些同品种已经在美国等主流国家ANDA批准的研发公司，原因你懂的。

2、一般品种

不是加急品种，可以选择自己的研发团队来做，或者也可以委托研发公司来进行。

如果选择研发公司来做，在经费比较紧张的情况下，必要时可以考虑联合有相同品种的公司，报团取暖。

三、质量介入

在DI越来越深入检查员人心的今天，在刚刚经历过722惨痛教训的昨天的时候，企业应该越来越意识到质量团队的重要性。在生产中有质量问题，多数是可以通过整改来获得GMP通过的，除非严重问题，不会影响企业的生产和产品实现；但对于这次评价，如果因为质量问题，那么牺牲掉的可能不只是千万级的费用，还有输不起的时间。

有统计发现，在FDA现场检查中，问题比较最高的QC，然后是QA，二者加起来超过一半以上；国内最多的QA（这是由于国内检查员很少有实验室出身的，技术性比较强，不专业的人很难发现问题）。那么对于大多数尚没有建立质量管理团队的研发公司（无论是外部的还是企业自己的），情况会好吗？答案只能是差，而且不是差一点半点。

那么企业在选择研发团队时，首先就要对这个客户进行质量审计，对于不能满足要求的，无论再怎么承诺速度和价格，都不要轻易相信；而对于自己的研发团队，质量部门也有必要与其一道，建立一个研发质量管理体系，并确保其有效执行。

当然更进一步，对于BE实验中心，质量部门也有必要对其进行审计和跟踪，以确保其符合GCP的要求和数据管理的要求。

战术篇

战术篇当然前提是由自己的团队来完成的，否则这个战术主要是第三方来执行的。

四、对照药品（RLD）的选择

既然叫一致性评价，与谁一致是至关重要的，一旦这个对照药品选择错误，那么所有的工作、最起码前期的工作都白费了，所以这也就成了万里长征第一关。

在选择对照药品前，前期调研是非常关键的，首先是美欧日的上市情况和参比制剂名录，其次是相关产品从研发到上市整个过程所有权变更情况，第三是相关产品所有者生产场地的变更情况。综合这三种因素，我们再来确定到底我们应该选择谁家的产品作为参照药品，包括其生产场地。

其次我要说的是规格的考虑。我们先不说改剂型品种，单纯从仿制药来说，其要求就是要与对照药品在活性成分、剂型、给药途径和治疗作用一致，那么从对照药品的选择上来说，就要充分考虑这四个关键因素，其他因素，例如规格，则不是首先要考虑的。例如某产品首先由A公司在美国上市100mg规格的产品，而B公司后在日本上市了该品种50mg的规格，且二者具有相同的给药途径和适应症，这时你的产品如果是50mg规格的话，应首先考虑A公司的产品而不是B公司，因为正常的情况下二者往往有授权或被授权的关系，或者B是在仿制A的产品，只是新增了规格。当然如果适用症不同，那是另外一说，可以当成不同品种来对待。

区别是否是原研或者原研拥有者，很重要的一点，就是谁首先进行了IND申请，没有做过临床前和临床I期实验的产品，不太可能作为国际公认的对照药品，除非是Grandfather药品。

还有一点，就是地产化制剂。对于原研地产化产品，除非特殊情况，原研公司放弃该品种作为对照药品的可能性不大，因为他一旦放弃了，他可能就要面临着与其他公司产品一致的尴尬境地，而一旦新的对照药品与原研地产不一致的话，地产产品面临变更处方工艺的同时，还需要面对国内国外销售产品处方工艺不一致的情况。所以大胆地选择原研地产制剂作为对照药品不失为一个良策，又可以避免了一次性进口的麻烦事。当然你也要注意，如果地产制剂在国内份额如果非常小的情况下，地产企业也有可能不进行自证，而最后在国内注销掉该产品的生产，虽然可能性很低。

五、对照药品的采购数量

决定对照药品的用量的因素包括：

1）稳定性研究；

2）溶出曲线研究和对比工作；

3）检验方法确认工作；

4）放行检验工作；

5）药检所检验和留样用；

6）BE实验。

决定对照药品用量的另一个因素是检验方法，检验方法直接决定了单倍样品的检验用量。例如，如果含量测定采用的投片的方法，那么有关物质和水分测定则只能再加样品；而如果含量测定采用的是研磨处理后的样品，那么有关物质和水分测定则可能可以使用含量测定项下的细粉，稳定性加起来这个数量也是不小的。当然研磨处理的含量测定方法可能也会有巨大检验风险，具体可以参见我的技术帖《检验那回事之十三——“骗人”的回收率》。

检验方法直接决定了常规检验和稳定性检验单倍检验的数量，而放行检验、稳定性和药检所检验/留样是所有对照药品需求量最大的环节。而且无论是哪种检验，都还要考虑包装的问题备用样品的问题，例如对照药品为100片瓶装，无论单倍检验计算的数量是50片还是80片，单位检验都需要两个包装（微生物限度的要求），而稳定性考查时剩余的样品也不可能在下一个时间点使用，所以在选择包装时这个也是要充分考虑的，最好包装规格与稳定性单倍检验量相近（略多），全检数量可以是两到三个包装的量。而稳定性也要考虑每个时间点备用调查的样品量，除非你能够确保每次取样后可能即时检验完成，调查使用稳定箱中仍在取样时间窗内的样品，但即使是这样，每种贮存条件也需要至少两到三次的调查样品。另外，如果对照药品的贮存条件比较苛刻，例如阴凉处储存，则你必须要考虑中间条件的稳定性考查，如果是胶囊剂，即使产品是常温储存的，也要考虑中间条件的稳定性考查。

溶出曲线的用量很大程度上取决于你文献的检索能力，在使用少量样品时即可确认最终的检验方法。当然四条曲线总觉得有点太教条了，例如某国文献中某速释产品在某种介质几个小时的释放度看起来只有20%不到，这样的曲线比较不知道还有什么意义。

在批次上，没有必要多个批号都进行全部稳定性考查，除主批次外，其他批次的产品可以只进行关键时间点的考查，例如加速0、3、6月，长期6、12、24月等。

而在多规格上，理论上说可以只选择高规格的产品，但也有必要采购少量目标产品相应规格的对照药品，因为在极端的情况下，存在小规格产品与大规格产品在溶出度和稳定性上的差异。

六、处方前准备工作

相比正在向CDE申请的仿制药，一致性评价所涉及的药品一般来说品种都比较老，专利期尤其是制剂专利期可能都已经过期了，那么我们能够查到相关产品的完整处方都是有可能的，最起码查到处方组成应该不是个问题。要知道，主辅料的相容性既涉及到临床一致性，也涉及到药学一致性，如果处方一致的话，剩下的只是辅料的级别和厂家是关键因素了，工作量就会少了一大半。、

所以在确定了对照药品之后，首先就要查找说明书、专利和文献，最大可能地发现对照药品的处方工艺、甚至主辅料的生产厂家和辅料的级别，包括一些像晶型、粒度分布、黏度等关键物料属性（CMA）。

在不确定CMA的情况下，有必要前期准备一下不同晶型和粒度的API，以及不同级别和厂家的辅料，尤其是组成比例不受控制的辅料（例如十二烷基硫酸钠），以备不时之需。

对于不能确定处方组成的产品，此时也可能进行制剂组成反向研究的设计和实验工作，待对照药品到货后，可立即开发最终组成的测定工作和最终方法验证的确认工作。

除了处方工艺外，此时还要搜索国内外相关产品的注册标准情况，以确保该产品的杂质处于世界最严格的水平。

同理，除了主辅料采购到位外，在对照药品到货之前，还要确保相应的检验对照品（包括杂质对照品）、仪器、试剂、耗材（例如色谱柱）都处在Ready状态（不只是到位，必须要保证能够正常运行）。需要提示的是，在研制过程中（不是验证和稳定性考查过程中），可以用非手性主成分对照品代替手性对照品，非标定杂质对照品（相当于试剂级）代替已标定/官方杂质对照品，以降低成本。

此时，还应该完成的是检验方法的预试验工作，应确保最终的检测方法（不是检验方法）和处方筛选中的快速检测方法也处于Ready状态，例如峰形、保留时间、溶剂干扰等都要考虑能够符合检测的要求。

七、处方研究和确认

在进行处方研究前，非常有必要查找文献，以确认相关产品的BCS分类，对于一类和三类产品，处方研究工作甚至有可能做到对照药品到货之前，而不是在那干等。对照药品到货后只是对最终使用哪个处方进行确认而已。

而对于难溶性药品，也可以对着文献做一些基本的研究工作，以筛除掉不可能适用的辅料的级别和厂家，并已经准备出了一些小试样品和处方，以尽快与对照药品进行对比。

对照药品到位后，首先要立即着手做三件事情：

1）对照样品稳定性样品放样；

2）检验方法预确认，可暂不要求溶出度，但含量和有关物质要首先确保心中有数；

3）溶出曲线方法选择，根据文献确认溶出参数，此时可使用少量的样品进行，例如每个条件3-4粒。对于胶囊剂，要注意在溶出条件下胶囊壳的溶解现象和内容物的释放时间。

在溶出条件确认后，可以进行处方样品的曲线对比工作，对于曲线一致的或相近的处方可以进一步优化，并适当进行中试放大工作，已确保能够达到工艺重现。

在放大的同时，对相应的小试处方进行稳定性考查，在采用同样的包装（你拟上市的包装，不一定是对照药品的包装，美国很多采用HDPE瓶装，中国则更喜欢罩泡包装）的条件下，与对照药品进行稳定性对比。

在基本确认了的中试条件，并且短期稳定性（带包装影响因素和加速）一致或更好的前提下，可以选择几个处方（有差别，但不宜巨大）进行预BE实验。在国内不允许的情况下，可以选择价格更划算的印度等国家进行。根据预BE实验结果，选择合适的处方或进行必要的调整后（当然如果没有合适的处方，那说明所选择的溶出曲线不足以区分体内体外相关性，需要重新开发溶出条件，必要时重新进行预BE），进行工艺放大并最终确认工艺参数（担心的话此时可以再进行预BE），再进行工艺验证。在此期间需要进行检验方法的确认和转移工作，生产企业也需要做好物料的检验和物料供应商的审计工作。

使用放大样品与对照药品进行正式的溶出曲线对比工作，操作时需要注意的是，宜使用一台仪器同时进行对照药品和试验药品的方法进行，即3-4粒对照和3-4粒样品，以利于结果有问题时的调查。

此阶段中很关键的一点就是，很有可能参与形成最终处方工艺的产品，在小试、中试和放大后，都有必要放置稳定性样品，在你完成放大生产后，你的稳定性数据可能已经达到3个月甚至更多。最起码在BE实验后，你的稳定性数据就已经达到了申报的要求。

八、申报

按照要求进行BE试验的备案，通过后进行一致性评价的补充申请工作，详细流程见国家公布的指南。